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我是人體裡一顆小小的細胞，天生勞碌命，二十四小時工作不停歇。我所任職的身體很普通，偶爾生點小病，健康狀況還算過得去。我生活唯一的「樂趣」是在工作中忙裡偷閒翻閱我珍藏的死亡指南書：《細胞的一百種死法》，思考著哪種會是我最後的下場，你看我人生有多悲慘。作為一顆細胞可以怎麼死呢？首先你可以選擇自殺。我們細胞的基因裡都有被編寫一套自殺保護機制，在某些發育過程或環境刺激下，如果你是非必須、即將特化或是已步入衰老的細胞，你的慣老闆便會給你發送凋亡信號，內容多半是「親愛的細胞同志，感謝您一直以來的辛勤工作，為了維持身體健康，我們需要新血的加入，為此我們由衷感謝您無私地付出與犧牲。」講得那麼好聽，啊你是不會自己去死喔？由於在入職時已被催眠在必要情況下要為整個身體壯烈犧牲，所以你不得不去死。這種「詛咒」稱為細胞凋亡（apoptosis）。收到凋亡信號後，細胞內的凋亡調控分子就會開始作用，然後細胞開始收縮，崩潰成多個碎片，一些蛋白水解酶會被活化，例如癌症與阿茲海默症研究常提到的凋亡蛋白酶（caspase），同時DNA也會被核酸內切酶切成小段。許多細胞死亡會引起組織發炎以激發防禦反應，但細胞凋亡不會造成發炎，死掉的細胞碎片很快會被周圍細胞或巨噬細胞吸收或清除，不留一絲痕跡。這是不是很辛酸？你付出大半人生做牛做馬維持身體健康，當你老了沒用了就會被小年輕取代掉，這社會就是這麼的冷酷無情。

除了凋亡外，細胞還可以通過細胞自噬（autophagy）來自殺。對你沒看錯，我們會被命令自己吃自己！吃到死為止。你是不是覺得這死法聽起來很殘忍？不過其實我們細胞內平時多少也會有些胞器受損或蛋白質折疊過程中發生錯誤，為了保持健康，我們會把這些瑕疵用雙層膜打包成自噬小體，自噬小體會與溶酶體（植物和酵母菌細胞則是液胞）融合。溶酶體中含有許多蛋白水解酶，可以將大分子蛋白質分解為小分子胺基酸然後回收再提供細胞利用。在缺乏營養的情況下，你的慣老闆發不起你的薪水，逼得你只能吃自己過活，連功能正常的胞器與蛋白質都拿來分解補充細胞營養，雖然大家都在抱怨，但慣老闆說時機歹歹總是要共體時艱啊！老本吃到最後的結果當然就是撐不住垮了。雖然自噬聽起來挺悲慘的，其實吃自己也是為了抓住活下去的一線希望啊！與凋亡不同，自噬並不是注定就死路一條，如果老闆之後及時發給你補貼的話還是有救的。可是啊！身為細胞每天不辭辛勞的幹活，為什麼我就不能幸福快樂的生活呢？為何我們細胞要被這樣壓榨？給我加薪啊！我那在肝臟工作的麻吉阿胞勸我看開點，反正終有一死，平淡是福，能在死前為身體健康盡一份心力，也是功德無量了。

細胞凋亡與自噬這兩種程序自殺的行為稱為細胞程序性死亡（programmed cell death），都是細胞主動實施的死亡形式，隨時都在發生，雖然心酸但至少你的同胞們會永遠感謝你。與之相比，細胞壞死（necrosis）就很悲催了。細胞壞死大部分是受到外部物理性（高溫或輻射）、化學性（強酸或強鹼）或內毒素等生物性傷害的非正常死法，這種不受調控的死亡方式主因是細胞缺氧。壞死過程中細胞變得腫脹，細胞膜被破壞而使胞器散落到細胞間質，造成局部組織發炎。這有點像獵奇兇殺案現場，被害者內臟噴得到處都是，周圍的細胞驚嚇之餘也開始自噬（嚇到吃手手），然後可憐的巨噬細胞便得去清理殘局順便穩定民心。阿胞說的也對，與其如此無尊嚴的死去，自殺還好過許多。通常這種死法還會引起組織發炎、萎縮、化膿、傷口潰爛等症狀，引起身體不適。這真是最折磨人又噁心的一種死法了，如果可以選擇的話我絕對不要這樣死。

細胞壞死是不被調控的被動性死亡，有些細胞死亡方式雖然與壞死有相似之處，壞死過程卻是受到細胞高度主動調控的。舉例來說，脊椎動物特有的壞死性凋亡（necroptosis）也會發生細胞腫脹與破裂以及引起發炎反應，但一些能引起細胞凋亡的信號也能引起壞死性凋亡。也就是說，特殊情況下細胞通過凋亡來自殺沒用，這時你的慣老闆會命令其他細胞自爆進行壞死性凋亡，藉由炎症反應加強防禦。壞死性凋亡也與一些癌症息息相關，例如乳腺癌與白血病病患細胞內的壞死性凋亡信號調節即較正常人弱。另外還有一種受細胞主動調控的死法：細胞焦亡（pyroptosis）。細胞焦亡跟細胞凋亡很像，DNA會碎成小段亦涉及凋亡蛋白酶的活化，也像壞死性凋亡一樣會脹破細胞並引起炎症反應，此外細胞焦亡還會引起DNA輕微損傷與染色體濃縮現象。與細胞凋亡不同的是，細胞焦亡的觸發途徑涉及Caspase-1，一些研究也指出焦亡的失常與愛滋病有關。人體免疫缺陷病毒（HIV，又稱愛滋病毒）會消耗人體CD4 T細胞並引發炎症，而焦亡在這個過程中引發了惡性循環，促使更多細胞死亡。總的來看，這些死法若有所似卻又有所不同，看來當個細胞要搞清楚自己要怎麼死也不容易啊！

關於受細胞主動調控的死亡方式，近年來還發現了一種新的死法：鐵凋亡（ferroptosis），這聽起來莫名酷炫有沒有？令我嘖嘖稱奇，細胞的死亡方式真是五花八門，無奇不有。鐵凋亡是一種鐵依賴型程序性細胞死亡，與阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症等神經退化疾病以及許多癌症相關的細胞死亡有關。由於鐵相關代謝中所產生的活性氧自由基（ROS，reactive oxygen species）使細胞膜脂質過氧化產物大量堆積，發生鐵凋亡的細胞內失去抗氧化的防禦機制，進而造成細胞氧化損傷。鐵凋亡過程中粒線體會變小，內部皺褶消失以及外膜破裂。這種死亡過程主要是因為細胞裡的一種脂質過氧化物酶（GPX4，glutathione peroxidase 4）失能無法修復破損的細胞膜，進而導致細胞破裂死亡。與一般的凋亡、自噬或壞死不同，鐵凋亡過程中細胞膜不會形成多個囊泡，核內DNA也不會被切成片段。唉！話說回來這有什麼差？反正對我們細胞來說都是一死啦。

其實就算躲過了人生各種意外，也沒被慣老闆命令自殺，認真平凡的工作到最後，我們細胞最終還是難逃老死。細胞老化（cellular senescence）即是細胞經過多次分裂後到達極限，因為DNA受損或其他原因而失去分裂能力而死。看到這裡我忍不住眼眶一濕，不知道還好，懂了以後簡直崩潰。我的愛書《細胞的一百種死法》還介紹了一些奇葩死法，例如有絲分裂災難死（mitotic catastrophe）。當細胞因DNA損害而無法進行完全的細胞分裂時，染色體分裂異常而導致多倍體的產生，這種細胞最終會因不穩定而死亡。除了以上提到的，細胞還有許多不同的死法，族繁不及備載。我不禁感嘆辛勤工作、鞠躬盡瘁又有何用？到頭來還不是死路一條？

唉！算了。人生苦短，不如早日去死。我們來世再會了各位。

參考資料

1. Galluzzi, L., et al. (2018). Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death and Differentiation 25(3): 486-541.
2. Green, D. R. (2019). The Coming Decade of Cell Death Research: Five Riddles. Cell 177(5): 1094-1107.