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自古以來「長生不老」便是許多人追求卻從未實現的目標。秦始皇派徐福出海至蓬萊仙島尋求不老仙丹無果，到了近代，人類亦未曾放棄任何延長壽命的可能性，想盡各種辦法企圖突破壽命極限。「衰老」（aging）究竟是什麼？它是否是一種疾病？變老真是不可避免的嗎？

生命的極限

在嘗試各種抗衰老的方法之前，首先我們需要了解生物是如何變老的。關於衰老的原因至今仍眾說紛紜：細胞受到新陳代謝過程中產生的大量自由基攻擊、基因修復能力衰退、多次細胞分裂後染色體端粒縮短等等，亦有生長激素、粒線體、長壽基因控制的論點，各種假說皆有間接或直接的科學證據支持，由此可見衰老恐怕並非單一原因能解釋。生命是否存在極限？「海佛利克極限」（Hayflick limit）似乎是目前對於這個問題比較合適的解答。生物體內的細胞一生中進行多次細胞分裂，但細胞分裂的次數並非無限，而這也限制了生物體的壽命。海佛利克極限是指正常人類細胞所能分裂的次數限制，與「端粒」息息相關。端粒是染色體末端不斷重複的DNA序列「TTAGGG」，具有穩定染色體結構的功能。細胞每次的分裂都伴隨著染色體的複製與端粒的縮短，端粒消耗殆盡的細胞便會進入凋亡，以預防細胞內基因突變對生物體帶來的危害。然而，這種保護機制也因有限的細胞分裂次數而導致衰老，限制了生物體的壽命。一般人體細胞皆存在海佛利克極限，但凡事都有例外，幹細胞與大多數的癌細胞即可藉由端粒酶（telomerase）修復每次複製所縮短的端粒長度，不斷分裂新細胞。端粒酶的調控十分複雜，一旦失控癌化，無限分裂獲得「永生性」的同時也促使了生物個體的死亡，這種細胞永生的現象與衰老之間的關聯十分複雜，仍需更多的研究來解釋。

長壽的矮人

要延緩老化，縱使我們知道或許可以從端粒酶的調控著手，但若走錯一步把體內細胞都轉為癌細胞就糟了。在釐清癌化與老化之間的關係前，能否試試其他延緩老化的可能性呢？答案是肯定的。我們已知正常的細胞由體內許多錯綜複雜的代謝調控，而各種生長激素在其中扮演了重要角色。生長激素缺乏會阻礙生物體的生長發育，造成矮小化現象。有趣的是，有些研究顯示「矮化」（dwarf）與衰老似乎存在某種關聯。歐洲亞德里亞海（Adriatic Sea）的克爾克島（Krk Island）上居住著一群長壽的侏儒人，他們天生就缺乏生長激素，雖然身形異常矮小，但生理生殖功能一切與正常人別無二致，且他們似乎更不易罹患癌症或其他與老化相關的疾病，壽命亦較一般身材的人長。根據世界衛生組織公布的最新統計數據，全球人口平均壽命為72歲，而缺乏生長激素的克爾克人仍可達91歲以上（詳見參考資料1），這讓人不禁聯想起《龍與地下城》與《魔戒》這類奇幻作品中所描寫的長壽矮人族。雖然我們無從得知奇幻世界中的矮人為何長壽，但現實世界中的矮人長壽的關鍵或許在於體內生長激素含量。人體的生長激素失調總是直接影響著身體的生長發育，不僅如此，研究也顯示生長激素與壽命呈現負相關。除了克爾克島侏儒人外，「體型越小則越長壽」這點也在其他哺乳動物的研究中得到印證。艾姆斯侏儒小鼠（Ames dwarf mice）是種生長激素受體突變的小鼠品系，這種模式生物經常用於研究老化現象與生長激素之間的關係。在同樣生長條件下，侏儒小鼠較一般小鼠的壽命延長50％，說明了體內生長激素的多寡確實影響了壽命的長短。雖然詳細的調控機制仍有待研究，至少我們知道了一點：想要長壽，長得高大或許不是一件好事。

發現長壽基因

人類為了延緩老化使盡了千方百計，努力尋找各種可能的壽命調控因素。由於衛生條件改善與醫療技術進步，人類平均壽命已明顯較以前延長許多。這讓人不禁好奇，若排除戰亂、營養不均或疾病等不利生存的條件，人類壽命的真正上限究竟可達幾年？隨著近代分子生物學的崛起，支持「壽命基因調控說」的科學家們認為基因對壽命的影響甚鉅，並掀起一股尋找「衰老基因」（aging gene）與「長壽基因」（longevity gene）的熱潮。怎麼定義長壽基因呢？生物體要長壽，必須擁有良好的逆境調節系統，例如有些基因與修復DNA損傷有關，這類基因即可能被認定為長壽基因。科學家利用酵母菌、線蟲與果蠅等壽命短、模式比較簡單的物種作為老化研究對象，因其壽命具有易於量化分析的特性（例如酵母菌的壽命是指一個細胞所能分裂最多的次數），這些研究幫助科學家們篩選出SIR2、SIRT6、FOXO3A等許多壽命調控相關基因。不同生物各自有各自的壽命極限，藉由比對不同物種間的長壽基因，找出其共有的一群基因，物種親緣關係越遠，所比對找出的共有基因群則更為重要且可靠。除了上述生物外，非洲青鱂魚（African turquoise killifish，Nothobranchius furzeri）也是研究老化相當熱門的一種模式生物。這種生長在非洲的熱帶淡水魚平均壽命為4至8個月，為目前已知壽命最短的脊椎動物。這些發現顯示各物種間有共通的壽命調控機制，演化過程中可能分別強化或弱化了這些基因的功能，才導致了壽命長短的差距。為何我們能比大部分哺乳動物長壽？比人類更長壽的哺乳動物弓頭鯨是否擁有更多更能有效修復受損DNA的長壽基因？這些基因的研究或許能為這些問題提供解答。

何不試試返老還童？

既然人體細胞會老會死，我們有可能像為機器替換老舊部件一樣更換身體組織器官嗎？答案是肯定的，有些研究顯示以年輕小鼠的血液替換年老小鼠的血液能延緩老化現象，其原因在於年輕血液中的某些蛋白質，說明透過「換血」來延緩衰老是可行的。再生醫學這個為了疾病治療而出現的學科更進一步為延緩老化帶來一線希望。一項在帶有早衰突變的小鼠的研究顯示，若將成年體細胞轉變為誘導性多功能幹細胞（induced pluripotent stem cell，iPS cell），並利用各種細胞因子誘導「重啟」體細胞，被重啟的細胞中與老化相關的功能障礙居然減少了！也就是說，細胞能再次回到年輕健康狀態。這有點像有時電腦、手機遇到不明錯誤時重開機的解決方式。值得一提的是，這種「重塑」的過程並沒有糾正小鼠基因組內的早衰突變，而是細胞表觀遺傳重塑（epigenetic remodeling）的結果（註：表觀遺傳不涉及DNA序列的改變，是由DNA甲基化等不同於傳統遺傳學的機制所調控）。藉由細胞重新編程逆轉衰老，即使你的長壽基因天生帶有早衰突變也可能有救！人類「返老還童」的美夢有朝一日或許真能實現呢！

「長生不老」理論上是可行的，然而對於衰老這個基本的生物學問題，我們目前仍對其理解甚少，人類想突破壽命極限仍有重重難關要過。這些研究雖然為延長人類壽命帶來曙光，我們也不應過分妄想與依賴「長生不老藥」的問世，畢竟健康為長壽之本，隨時保持身心健康，才是延年益壽的根本法則。

參考資料

1. Aguiar-Oliveira, M. H. and A. Bartke (2019). Growth Hormone Deficiency: Health and Longevity. Endocrine Reviews 40(2): 575-601.
2. Longo, V. D. and C. E. Finch (2003). Evolutionary medicine: from dwarf model systems to healthy centenarians? Science 299(5611): 1342-1346.
3. Ocampo, A., Reddy, P., Martinez-Redondo, P., Platero-Luengo, A., Hatanaka, F., Hishida, T., Li, M., Lam, D., Kurita, M., Beyret, E., et al. (2016). In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell 167, 1719-1733 e1712.
4. Cui, R., et al. (2019). Relaxed Selection Limits Lifespan by Increasing Mutation Load. Cell 178(2): 385-399 e320.
5. Tian, X., Firsanov, D., Zhang, Z., Cheng, Y., Luo, L., Tombline, G., Tan, R., Simon, M., Henderson, S., Steffan, J., et al. (2019). SIRT6 Is Responsible for More Efficient DNA Double-Strand Break Repair in Long-Lived Species. Cell 177, 622-638 e622.